Indicaciones:
Indicaciones. Glivec® está indicado para el tratamiento de: Pacientes adultos con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en fase crónica. Pacientes con LMC (Ph+) en fase crónica, acelerada o crisis blástica, cuando falla el tratamiento con interferón a. Pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica recientemente diagnosticada o con enfermedad recidivada luego de transplante de médula ósea o resistentes al tratamiento con interferón a. No hay ensayos controlados en pacientes pediátricos que demuestren un beneficio clínico tales como mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o mejoría de la sobrevida. Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+), recaída o refractaria. Pacientes adultos con síndrome mielodisplásico/síndrome mieloproliferativo (SMD/SMP) asociados con rearreglos genéticos del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva (MSA/ASM) sin la mutación del D816V c-Kit o con el estado mutacional del c-Kit desconocido. Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con sobreexpresión de la kinasa de fusión FIP1L1-PDGFR alfa (deleción de alelo CHIC2 demostrado por FISH o análisis mutacional) y para pacientes con SHE y/o LEC con kinasa de fusión FIP1L1-PDGFR a negativa desconocida. Pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) irresecable, recidivante y/o metastásico. Pacientes con tumor de estroma gastrointestinal (TEGI/GIST) metastásico maligno y/o Kit (CD117) positivo no resecable. Pacientes adultos después de la resección con criterio adyuvante de TEGI/GIST.
Consideraciones:
Composición. Cada comprimido recubierto de 100 mg contiene: Imatinib (como mesilato) 100 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, hipromelosa, estearato de magnesio, sílice coloidal anhidra, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo c. s. Cada comprimido recubierto de 400 mg contiene: Imatinib (como mesilato) 400 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, hipromelosa, estearato de magnesio, sílice coloidal anhidra, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo c. s.
Efectos Adversos:
Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Posologia:
dosificación. Un número significativo de pacientes, que presentaba enfermedad estable en el análisis provisional, alcanzó una respuesta parcial al prolongar el tratamiento (mediana de seguimiento de 31 meses). La mediana del tiempo hasta la respuesta resultó de 13 semanas (IC del 95%: 12 a 23). La mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico alcanzó 122 semanas entre los respondedores (IC del 95%: 106 a 147), mientras que llegó a 84 semanas en la población general del estudio (IC del 95%: 71-109) (figura 3). La mediana de sobrevida global no se llegó a alcanzar. La sobrevida a los 36 meses del seguimiento es del 68%, según las estimaciones de Kaplan-Meier (figura 4). Por otro lado, no hubo ninguna diferencia de sobrevida entre los pacientes cuya enfermedad se estabilizó y los que consiguieron una remisión parcial.Ensayo clínico en el tratamiento adyuvante de TEGI / GIST: El tratamiento adyuvante con Glivec® se investigó en un ensayo de Fase III multicéntrico, de doble ciego, a largo plazo y controlado con placebo (Z9001) en el que participaron 773 pacientes de 18 a 91 años con diagnóstico histológico de TEGI / GIST primario que expresaba la proteína Kit según el ensayo inmunohistoquímico, y presentaban un tumor ≥3 cm de dimensión máxima, sometidos a resección completa del TEGI/ GIST primario de 14 a 70 días antes de su inclusión. Después de la resección del TEGI / GIST primario, los pacientes fueron aleatorizados a uno de dos grupos que recibirían 400 mg de Glivec® al día o un placebo equiparable durante un año. El criterio de valoración principal del ensayo fue la sobrevida libre de recurrencia, que se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de recidiva o el deceso por cualquier causa. Glivec® prolongó de manera significativa la sobrevida libre de recidiva ya que el 75% de los pacientes del grupo de Glivec® no habían presentado recidivas después de 38 meses, frente a 20 meses en el grupo placebo (IC del 95% [30 - valor imposible de estimar]; [14 - valor imposible de estimar], respectivamente); (razón de riesgos = 0,398 [0,259-0,610], p ® (97,7%) que con el placebo (82,3%), (p ® redujo aproximadamente un 89% el riesgo de recidiva frente al placebo (razón de riesgos = 0,113 [0,049-0,264]). Un segundo estudio abierto de Fase III (SSG XVIII/AIO) comparó 12 meses de tratamiento con Glivec® 400 mg vs. 36 meses de tratamiento en pacientes después de resección quirúrgica de GIST y uno de los siguientes: diámetro de tumor > 5 cm y recuento mitótico > 5/50 campos de alto poder (HPF); o diámetro de tumor > 10 cm y cualquier recuento mitótico o tumor de cualquier tamaño con recuento mitótico > 10/50 HPF o tumores rotos en la cavidad peritoneal. Hay un total de 397 pacientes consentidos y aleatorizados en el estudio (199 pacientes en la rama de 12 meses y 198 pacientes en la rama de 18 meses), la mediana de edad fue de 61 años (rango 22 a 84 años de edad). La mediana de tiempo de seguimiento fue de 54 meses (desde la fecha de randomización a la fecha de corte), con un total de 83 meses entre el primer paciente randomizado y la fecha de corte. El objetivo primario del estudio fue la sobrevida libre de recurrencia (SLR) definida como el tiempo de la fecha de aleatorización a la fecha de recurrencia o muerte por cualquier causa. Los 36 meses de tratamiento con Glivec® prolongaron significativamente el SLR comparado con los 12 meses de tratamiento con Glivec® (con un Hazard Ratio general (HR)= 0.46 [0.32, 0.65], p ® prolongaron significativamente la sobrevida global (SG) comparado a los 12 meses de tratamiento con Glivec® (HR=0.45 [0.22, 0.89], p= 0.0187) (Cuadro 10, Figura 6). El número total de muertes fueron 25 para la rama de 12 meses de tratamiento y 12 para la rama de 36 meses de tratamiento.Estudios clínicos en el DFSP: Se efectuó un ensayo clínico multicéntrico de Fase II, con un diseño abierto (estudio B2225), para investigar el tratamiento con Glivec® en diversas poblaciones de pacientes con enfermedades mortales asociadas con las tirosin-kinasas Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluyó a 12 pacientes con DFSP entre un total de 185 pacientes tratados, de los cuales 45 padecían enfermedades hematológicas y 140 distintos tumores sólidos. El criterio principal de eficacia en los pacientes del grupo de tumores sólidos se basó en los porcentajes de remisión objetiva. Esta población, cuya edad variaba de 23 a 75 años, recibió 800 mg diarios de Glivec®. En el momento de la admisión de los pacientes en el estudio, el DFSP era metastásico, localmente recaído después de una resección quirúrgica inicial y no se consideraba nuevamente resecable. Los casos de otros 6 pacientes con DFSP tratados con Glivec® (de 18 meses a 49 años de edad) se describen en 5 informes publicados. La población total que recibió tratamiento incluyó a 18 pacientes, 8 de ellos con enfermedad metastásica. Los adultos descriptos en la literatura médica publicada recibieron 400 mg diarios (4 casos) u 800 mg diarios (1 caso) de Glivec®. El niño recibió 400 mg/m2 diarios, dosis que se incrementó posteriormente hasta 520 mg/m2/día. El cuadro 11 presenta un resumen de las remisiones conseguidas con el tratamiento.Doce de estos 18 pacientes consiguieron una remisión completa (7 pacientes) o se libraron de la enfermedad gracias a una intervención quirúrgica, tras haber conseguido una remisión parcial (5 pacientes, entre ellos un niño), lo que corresponde a un porcentaje de remisión completa del 67%. Otros 3 pacientes consiguieron una remisión parcial, lo que arroja un porcentaje total de remisión del 83%. De los 8 pacientes con enfermedad metastásica, cinco consiguieron una remisión (62%), la cual fue completa en tres de ellos (37%). La mediana de la duración del tratamiento en el estudio B2225 fue de 6,2 meses, y la máxima de 24,3 meses, mientras que en la literatura publicada esta duración varió de 4 semanas a más de 20 meses. Estudios clínicos en la insuficiencia hepática: En un estudio sobre pacientes con distintos grados de disfunción hepática (leve, moderada y grave; ver la clasificación de la función hepática en el cuadro 12 siguiente), la exposición media al imatinib (ABC normalizada para la dosis) no aumentó en comparación con los pacientes con una función hepática normal. En el citado estudio se administraron 500 mg al día, sin ningún problema de toxicidad, a pacientes con disfunción hepática leve y 300 mg al día, a los demás. Aunque los pacientes con disfunción hepática moderada o grave sólo recibieron una dosis diaria de 300 mg, el análisis farmacocinético prevé que la dosis de 400 mg se puede administrar de manera segura (ver Dosificación - modo de administración, Advertencias, Precauciones, Reacciones adversas y Propiedades farmacocinéticas).Ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal: En un estudio realizado en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal (leve, moderada y grave; ver la clasificación de la función renal en el cuadro 13), la exposición media a imatinib (ABC normalizada en función de la dosis) aumentó de 1,5 a 2 veces con respecto a pacientes con función renal normal, que correspondió a una concentración plasmática elevada de glucoproteína ácida (AGP), una proteína a la que imatinib se une considerablemente. No se observó una correlación entre la exposición a imatinib y la gravedad de la insuficiencia renal. En este estudio, la dosis de 800 mg al día fue inocua en los pacientes con insuficiencia renal leve, y la dosis de 600 mg al día se empleó en la disfunción renal moderada. La dosis de 800 mg no se probó en los pacientes con disfunción renal moderada por el número limitado de pacientes admitidos. Asimismo, sólo 2 pacientes admitidos con insuficiencia renal grave recibieron una dosis baja de 100 mg, sin que se probaran dosis más altas. El estudio no incluyó pacientes hemodializados. Los datos publicados en la literatura mostraron que una dosis diaria de 400 mg fue bien tolerada por un paciente hemodializado con enfermedad renal terminal. La exposición plasmática de este paciente fue del mismo orden de magnitud que los valores de imatinib y de su metabolito CGP74588 observados en pacientes con función renal normal. La diálisis no alteró la cinética plasmática de imatinib. En vista de que la excreción renal representa una vía de eliminación menor de imatinib, los pacientes dializados con insuficiencia renal grave podrían recibir un tratamiento con una dosis inicial de 400 mg. Sin embargo, se recomienda cautela en estos pacientes. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia o aumentarse en caso de ineficacia (ver Dosificación, Advertencias, Precauciones y Propiedades farmacocinéticas).Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de Glivec® (mesilato de imatinib) ha sido evaluada en un rango de dosis de 25 a 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos se analizaron en el día 1 y en el día 7 o día 28, cuando las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario. Absorción: La media de la biodisponibilidad absoluta para imatinib es del 98%. El coeficiente de variación para el ABC plasmática de imatinib está en el rango del 40-60% después de una dosis oral. Cuando se administró junto con una comida rica en grasas, la tasa de absorción se redujo mínimamente (11% de reducción de la Cmáx y prolongación de tmáx de 1,5 h), con una pequeña reducción del ABC (7,4%) comparado con condiciones de ayuno. Distribución: En base a los experimentos in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes de imatinib, el 95% aproximadamente está unido a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y a la alfa-ácido-glucoproteína, con una pequeña unión a lipoproteínas. Metabolismo: El principal metabolito circulante en humanos es el derivado piperazina N-desmetilado (CGP 71588), el cual muestra in vitro una potencia similar a la del compuesto madre. El área bajo la curva plasmática que se halló para el metabolito fue sólo 16% de ABC de imatinib. La unión a las proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es semejante a la del compuesto original. Eliminación: En base a la recuperación de compuesto(s) después de una dosis oral de imatinib marcado con 14C, aproximadamente el 81% de la dosis se recuperó en 7 días en las heces (68% de la dosis) y en orina (13% de la dosis). Imatinib inalterado alcanza el 25% de la dosis (5% orina, 20% heces), constituyendo el resto metabolitos. Farmacocinética plasmática: Tras la administración oral a voluntarios sanos, el t1/2 fue aproximadamente de 18 h, sugiriendo que una dosis única diaria es apropiada. El aumento en la media del ABC fue lineal con el incremento de dosis y proporcional a la dosis, en el rango de 25-1000 mg de imatinib. No hubo cambios en la cinética de imatinib a dosis repetidas y la acumulación fue de 1,5-2,5 veces en el estado estacionario, cuando se dosificó una vez al día. Farmacocinética de la población: En base al análisis farmacocinético de la población, hubo un pequeño efecto de la edad en el volumen de distribución (aumento del 12% en pacientes mayores de 65 años). No se cree que este cambio sea clínicamente significativo. El efecto del peso corporal en el clearance de imatinib es tal, que para un paciente que pesa 50 kg, el clearance medio esperado es de 8,5 L/h, mientras que, en un paciente que pese 100 kg, el clearance aumentará hasta 11,8 L/h. Estos cambios no son considerados suficientes para poder justificar un ajuste de dosis en base al peso corporal en kg. El sexo de los individuos no afecta la cinética de imatinib. Ulteriores análisis farmacocinéticos de la población en el estudio de Fase III en pacientes recientemente diagnosticados con LMC, mostraron que el efecto de covariables y tratamientos concomitantes tanto en el clearance como en el volumen, parecen ser pequeños y no son lo suficientemente pronunciados como para justificar un ajuste de dosis. Farmacocinética en niños: Al igual que en los pacientes adultos, imatinib fue rápidamente absorbido después de la administración oral en los pacientes pediátricos en estudios de Fase I y II. La dosificación en niños a 260 y 340 mg/m2 alcanzó la misma exposición que las dosis respectivas de 400 y 600 mg en los pacientes adultos. La comparación del ABC(0-24) en el día 8 y en día 1 de la dosis de 340 mg/m2 reveló una acumulación de 1,7 voz de droga, después de dosificaciones diarias únicas a repetición. Alteraciones de la función orgánica: Imatinib y sus metabolitos no se excretan en grado significativo por los riñones. En los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, la exposición plasmática parece ser mayor que en los pacientes con función renal normal. La exposición es aproximadamente 1,5 a 2 veces mayor, lo que corresponde a una elevación de 1,5 vez de la AGP plasmática, a la que imatinib se une considerablemente. La depuración del medicamento libre es probablemente similar entre los pacientes con insuficiencia renal y función renal normal ya que la excreción renal representa solamente una vía menor de eliminación de imatinib (ver Dosificación, Advertencias, Precauciones y Propiedades farmacocinéticas). Si bien los resultados del análisis farmacocinético revelaron una considerable variación interindividual, la exposición media a imatinib no aumentó entre los pacientes con diversos grados de disfunción hepática, en comparación con los que presentaban una función hepática normal (ver Dosificación, Advertencias, Precauciones, Reacciones adversas, Acción farmacológica y Propiedades farmacocinéticas). Datos sobre toxicidad preclínica: Imatinib ha sido objeto de estudios de farmacotoxicología, toxicidad de las dosis múltiples, genotoxicidad y toxicidad para la función reproductora. Los órganos diana asociados con la acción farmacológica de imatinib son la médula ósea, la sangre periférica, los tejidos linfáticos, las gónadas y el tubo digestivo. El hígado y los riñones se incluyen también entre ellos. Imatinib ha resultado embriotóxico y teratógeno para las ratas. La fecundidad no se vio afectada en el estudio preclínico sobre fecundidad y desarrollo embrionario inicial, aunque se observaron disminuciones del peso de los testículos y epidídimos, así como una reducción de la cantidad de espermatozoides móviles en los machos que recibieron la dosis alta. En el estudio preclínico sobre el desarrollo prenatal y posnatal en ratas, Glivec® tampoco afectó la fecundidad de las crías de la primera generación. En el estudio de carcinogenia de 2 años en ratas, la administración de 15, 30 y 60 mg/kg/día de imatinib produjo una reducción estadísticamente significativa de la longevidad de los machos con 60 mg/kg/día y de las hembras con dosis 30 mg/kg/día. El examen histopatológico de los animales que murieron reveló miocardiopatía (ambos sexos), nefropatía crónica progresiva (hembras) y papiloma de la glándula prepucial como causas principales de muerte o motivos de sacrificio. Los órganos efectores de las alteraciones neoplásicas fueron los riñones, la vejiga, la uretra, la glándula prepucial y la glándula clitorídea, el intestino delgado, las paratiroides, las suprarrenales y el estómago no glandular. Las mayores dosis examinadas que no produjeron efectos tóxicos en distintos órganos efectores con lesiones neoplásicas fueron las siguientes: 30 mg/kg/día para riñones, vejiga, uretra, intestino delgado, paratiroides, suprarrenales y estómago no glandular, y 15 mg/kg/día para la glándula prepucial y la glándula clitoridea. Los papilomas y carcinomas de las glándulas prepuciales y clitorideas ocurrieron con dosis de 30 y 60 mg/kg/día de imatinib aproximadamente de 0,5 a 4 veces o 0,3 a 2,4 veces la exposición diaria humana (basado en el ABC) a 400 mg/día u 800 mg diarios respectivamente, y de 0,4 a 3,0 veces la exposición diaria en niños (basada en el ABC) con dosis de 340 mg/m2. Los adenomas y carcinomas renales, así como los papilomas de la vejiga urinaria y uretra, adenocarcinomas del intestino delgado, adenomas de la paratiroides, tumores medulares benignos y malignos de las suprarrenales y papilomas/carcinomas del estómago no glandular sólo ocurrieron con dosis de 60 mg/kg/día. Se desconoce la relevancia que para la especie humana podrán tener estos datos del estudio de carcinogénesis con ratas. En un análisis sobre los datos de seguridad de los ensayos clínicos así como las notificaciones espontáneas de eventos adversos no se ha detectado que la incidencia general de neoplasias malignas aumente entre los pacientes tratados con imatinib, en comparación con la población general. Las lesiones no neoplásicas que no se habían identificado en estudios preclínicos anteriores implicaron el sistema cardiovascular, el páncreas, los órganos endocrinos y los dientes. Las alteraciones más importantes fueron la hipertrofia y dilatación cardíacas acompañadas de signos de insuficiencia cardíaca en algunos animales.