Valixa Valganciclovir 450 mg x 60 Comp Recubiertos

Indicaciones:

Tipo de Venta: Venta Bajo Receta Archivada. Indicaciones. Valixa está indicado para el tratamento de inducción y mantenimiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes adultos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Valixa está indicado para la prevención de la enfermedad por CMV en adultos y niños (desde el nacimiento hasta los 18 años) seronegativos al CMV que han recibido un trasplante de órgano sólido de un donante seropositivo al CMV.

Consideraciones:

Composición. Cada comprimido recubierto contiene 450 mg de valganciclovir (en forma de clorhidrato), en un excipiente compuesto por povidona K30: 23,9 mg, crospovidona 23,9 mg, celulosa microcristalina 47,8 mg, ácido esteárico en polvo 6 mg y Opadry Pink YS-1-14551a: 18 mg (*). (*) Contiene hidroxipropilmetil celulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol 400, óxido de hierro rojo y polisorbato 80. Cada mililitro de solución reconstituida contiene 50 mg de valganciclovir (en forma de clorhidrato), en un excipiente compuesto por manitol 5,78 g, ácido fumárico 0,20 g, povidona K30: 0,20 g, benzoato de sodio 0,10 g, sacarina sódica 0,03 g y sabor tutti-frutti 0,18 g.

Efectos Adversos:

Contraindicaciones. Valixa está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a valganciclovir, ganciclovir o a alguno de sus excipientes. Debido a la semejanza en la estructura química de valganciclovir (principio activo de Valixa) y de aciclovir y valaciclovir, es posible que ocurra una reacción de hipersensibilidad cruzada entre estos medicamentos. Por lo tanto, Valixa está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a aciclovir y valaciclovir. Valixa está contraindicado durante la lactancia (véase Precauciones).

Posologia:

dosificación. La incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia a los 12 meses postrasplante fue de 17,2% (28/163) para el régimen de 100 días y de 11,0% (17/155) para el de 200 días. Hasta los 24 meses postrasplante, se informó un caso adicional de pérdida del injerto en el grupo de duración de 200 días. Resistencia vírica: Después del tratamiento crónico con ganciclovir pueden surgir virus resistentes al valganciclovir por selección de mutaciones del gen de la quinasa vírica (UL97) responsable de la monofosforilación del ganciclovir, y/o del gen de la polimerasa vírica (UL54), o de ambos. Los virus con mutaciones del gen UL97 muestran resistencia al ganciclovir solo, mientras que aquellos con mutaciones del gen UL54 presentan resistencia a ganciclovir, pudiendo mostrar resistencia cruzada a otros antivirales cuyo mecanismo de acción sea la polimerasa viral. Tratamiento de la retinitis por CMV: En un estudio clínico el análisis genotípico de CMV en leucocitos polimorfonucleares (PMNL) aislados de 148 pacientes incorporados con retinitis por CMV mostró que el 2,2%, el 6,5%, el 12,8% y el 15,3% de aquellos contienen mutaciones de UL97 después del tratamiento con valganciclovir durante 3, 6, 12 y 18 meses, respectivamente. Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante: Ensayo con comparador activo: Se estudió la resistencia mediante el análisis genotípico de CMV en muestras de leucocitos polimorfonucleares (PMNL) recogidas (a) el día 100 (fin de la administración del fármaco en el estudio de profilaxis) y (b) en casos de sospecha de enfermedad por CMV hasta 6 meses después del trasplante. De los 245 pacientes randomizados que recibieron valganciclovir, se dispuso de 198 muestras del día 100 para examen y no se observaron mutaciones de resistencia al ganciclovir. Esto puede compararse con 2 mutaciones de resistencia a ganciclovir detectadas en 103 muestras examinadas de los pacientes en el grupo comparador de ganciclovir oral (1,9%). De los 245 pacientes randomizados que recibieron valganciclovir, se examinaron 50 muestras de pacientes con sospecha de enfermedad por CMV y no se observaron mutaciones de resistencia. De los 127 pacientes randomizados en el grupo comparador de ganciclovir, se examinaron muestras de 29 pacientes con sospecha de enfermedad por CMV, y se detectaron dos mutaciones de resistencia, lo que dio lugar a una incidencia de resistencia de 6,9%. Ensayo de extensión de la profilaxis de 100 a 200 días de tratamiento: El análisis genotípico se realizó en los genes UL54 y UL97 derivados del virus extraído a 72 pacientes que mostraron resistencia según el análisis de los siguientes criterios: los que tuvieron una carga viral positiva ( > 600 copias/ml) al final de la profilaxis y/o aquéllos en los que se confirmó la enfermedad por CMV hasta los 12 meses (52 semanas) postrasplante. Tres pacientes de cada grupo de tratamiento presentaron una mutación de resistencia a ganciclovir conocida. Población pediátrica: Tratamiento de la retinitis por CMV: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de realizar estudios con Valixa en todos los subgrupos de población pediátrica en tratamiento por infección por CMV en pacientes inmunosuprimidos (véase la información sobre el uso en pediatría en Dosificación). Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante: En un ensayo Fase II de farmacocinética y seguridad en pacientes pediátricos (de 4 meses a 16 años de edad, n = 63) con un trasplante de órgano sólido, que fueron tratados con valganciclovir una vez por día continuando hasta los 100 días de acuerdo con el algoritmo de dosificación en pediatría (véase Dosificación), las exposiciones que se alcanzaron fueron similares a las de adultos (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). El seguimiento después del tratamiento fue de 12 semanas. La situación serológica por CMV D/R con respecto al inicio fue D+/R- en el 40%, D+/R+ en el 38%, D-/R+ en el 19% y D-/R- en el 3% de los casos. La presencia de virus CMV fue notificada en 7 pacientes. Las reacciones adversas observadas fueron de naturaleza similar a la de los adultos (véase Reacciones adversas). En un estudio Fase IV de tolerabilidad en pacientes pediátricos receptores de un trasplante renal (de 1 - 16 años de edad; n = 57) que recibieron valganciclovir una vez por día durante un período de hasta 200 días conforme al algoritmo de dosificación (véase Dosificación), la incidencia de infección por CMV fue baja. El período de seguimiento después del tratamiento fue de 24 semanas. La situación serológica por CMV D/R con respecto al inicio fue D+/R+ en el 45%, D+/R- en el 39%, D-/R+ en el 7%, D-/R- en el 7% y ND/R+ en el 2% de los casos. Se notificó la presencia de viremia por citomegalovirus en 3 pacientes y se sospechó un caso de síndrome por CMV en 1 paciente, que no fue confirmado mediante PCR del CMV en el laboratorio central. Las reacciones adversas observadas fueron de naturaleza similar a las de los adultos (véase Reacciones adversas). Estos datos respaldan la extrapolación a los niños de los datos sobre eficacia de los adultos y permiten dar recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos. En un estudio Fase I de farmacocinética y seguridad en pacientes con trasplante cardíaco (de 3 semanas a 125 días de edad; n = 14) que recibieron una dosis una vez por día de valganciclovir según el algoritmo de dosificación pediátrica (véase Dosificación) en 2 días consecutivos, las exposiciones fueron similares a las observadas en adultos (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). El seguimiento después del tratamiento se mantuvo durante 7 días. El perfil de seguridad concordó con el observado en otros estudios en pacientes pediátricos y adultos, aunque el número de pacientes y la exposición al valganciclovir en este estudio fueron limitados. Infección congénita por CMV: La eficacia y la seguridad del ganciclovir y el valganciclovir se investigaron en dos estudios en neonatos y lactantes con infección congénita sintomática por CMV. En el primer estudio, la farmacocinética y seguridad de una dosis única de valganciclovir (rango de dosis 14-162-20 mg/kg/dosis) fue estudiada en 24 neonatos (8 a 34 días de edad) con enfermedad congénita sintomática por CMV (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Los neonatos recibieron tratamiento antiviral durante 6 semanas, en el que 19 de los 24 pacientes fueron tratados con valganciclovir oral hasta 4 semanas y las 2 semanas restantes con ganciclovir intravenoso. A los 5 pacientes restantes se administró ganciclovir intravenoso durante la mayoría del tiempo del estudio. En el segundo estudio, se evaluó la eficacia y la seguridad de 6 semanas versus 6 meses de tratamiento con valganciclovir en 109 lactantes de 2 a 30 días de edad con enfermedad congénita sintomática por CMV. Todos los lactantes recibieron valganciclovir por vía oral en dosis de 16 mg/kg dos veces por día durante 6 semanas. Después de 6 semanas de tratamiento, se asignó aleatoriamente a los lactantes, en una proporción 1:1, a continuar el tratamiento con valganciclovir con la misma dosis o a recibir el placebo correspondiente hasta completar 6 meses de tratamiento. Esta indicación de tratamiento no está actualmente recomendada para valganciclovir. El diseño de los estudios y los resultados obtenidos son demasiado escasos para sacar conclusiones precisas sobre la eficacia y seguridad de valganciclovir. Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas del valganciclovir se han evaluado en pacientes que presentaban seropositividad al VIH y CMV, pacientes con SIDA y retinitis por CMV y en aquéllos con trasplante de órgano sólido. Absorción: Valganciclovir es un profármaco del ganciclovir. Se absorbe perfectamente en el tubo digestivo y se metaboliza en forma rápida y extensa en la pared intestinal y en el hígado a ganciclovir. La exposición sistémica a valganciclovir es transitoria y baja. La biodisponibilidad del ganciclovir, a partir de las dosis orales de valganciclovir, es aproximadamente del 60% en todas las poblaciones de pacientes estudiadas y el resultado de la exposición a ganciclovir es similar a la obtenida tras su aplicación intravenosa (véase la Tabla 2). Por comparación, la biodisponibilidad de ganciclovir después de la administración de 1.000 mg de ganciclovir oral (en cápsulas) es 6% - 8%. Valganciclovir en pacientes seropositivos para VIH y CMV:La eficacia de ganciclovir en el aumento del tiempo de progresión de la retinitis por CMV ha demostrado correlación con la exposición sistémica (ABC). Valganciclovir en pacientes con trasplante de órganos sólidos:De acuerdo con el algoritmo de dosificación dependiendo de la función renal, la exposición sistémica de ganciclovir en los receptores de trasplante hepático, renal y cardíaco fue similar a la observada tras la administración oral de valganciclovir. Después de la administración de valganciclovir como solución oral, se han obtenido exposiciones sistémicas de ganciclovir equivalentes a las obtenidas con la formulación de comprimidos. Efecto de la comida: La relación de proporcionalidad entre el ABC de ganciclovir y la dosis de valganciclovir, tras la administración de éste último en un rango de dosis de 450 a 2.625 mg, sólo se ha demostrado después de la ingesta de alimentos. Cuando éstos se suministraron junto con valganciclovir a la dosis recomendada de 900 mg, se observaron valores mayores que en ayunas, tanto la media de ABC (aproximadamente 30%) como los valores medios de Cmáx (aproximadamente 14%) de ganciclovir. También, la variación entre individuos en la exposición a ganciclovir desciende cuando se toma Valixa con alimentos. En los estudios clínicos Valixa se ha administrado sólo con comida. Así pues, se recomienda administrar Valixa con las comidas (véase Dosificación). Distribución: Como el valganciclovir se convierte rápidamente en ganciclovir, no se ha determinado la unión de valganciclovir a las proteínas. La unión a proteínas plasmáticas de ganciclovir en concentraciones de 0,5 a 51 mg/ml fue de un 1% - 2%. El volumen de distribución del ganciclovir en el estado estacionario alcanza 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114) después de su administración intravenosa. Biotransformación: El valganciclovir se metaboliza de manera rápida y extensa a ganciclovir; no se conoce ningún otro metabolito. No existe ningún metabolito del ganciclovir radiactivo administrado por vía oral (en dosis única de 1.000 mg) que justifique más del 1% - 2% de la radiactividad recuperada en las heces o en la orina. Eliminación: Después de administrar Valixa, la vía principal de eliminación del valganciclovir consiste en la excreción renal de ganciclovir a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. El clearance renal representa el 81,5% ± 22% (n = 70) del clearance sistémico del ganciclovir. En las estimaciones Bayesianas post-hoc para poblaciones, en pacientes con un CrCl > 60 ml/min, la media del clearance de ganciclovir es 14,05 ± 4,13 l/h. En pacientes con insuficiencia renal, la media del clearance de ganciclovir es 8,46 ± 1,67 l/h (CrCl 40 - 60 ml/min) y 7,00 ± 1,08 l/h (CrCl 25 - 40 ml/min). La vida media de ganciclovir a partir de valganciclovir es 4,1 ± 0,9 horas en pacientes seropositivos VIH y CMV. Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: Pacientes con insuficiencia renal: La disminución de la función renal reduce el clearance de ganciclovir a partir de valganciclovir con el correspondiente aumento de la vida media terminal. Así pues, es necesario ajustar la dosis de los enfermos con insuficiencia renal (véanse Dosificación y Precauciones). Pacientes sometidos a hemodiálisis: No se puede dar la dosis recomendada de Valixa 450 mg comprimidos recubiertos en quienes estén recibiendo hemodiálisis, dado que la dosis individual de Valixa que precisan estos pacientes es menor que la contenida en los comprimidos recubiertos de 450 mg. Por lo tanto, no se debería usar Valixa comprimidos recubiertos en estos pacientes (véanse Dosificación y Precauciones). En pacientes sometidos a hemodiálisis, se recomienda administrar una dosis individualizada de Valixa polvo para solución oral (véanse Dosificación y Precauciones). Pacientes con alteraciones de la función hepática: La seguridad y la eficacia de Valixa no se han estudiado en pacientes con alteración hepática. Esta no debería afectar a la farmacocinética de ganciclovir, ya que éste se excreta por vía renal; por consiguiente, no se establecen recomendaciones posológicas específicas. Pacientes con fibrosis quística: En un estudio farmacocinético de Fase I en receptores de trasplante de pulmón con o sin fibrosis quística (FQ), 31 pacientes (16 FQ/15 no-FQ) recibieron profilaxis postrasplante con 900 mg/día de Valixa. El estudio indicó que, estadísticamente, la fibrosis quística no tenía una influencia significativa sobre la media total de exposición sistémica a ganciclovir en receptores de trasplante de pulmón. La exposición al ganciclovir en receptores de trasplante de pulmón fue comparable a la demostrada como eficaz para la prevención de citomegalovirus en otros receptores de trasplante de órgano sólido. Población pediátrica: En un ensayo Fase II de farmacocinética y seguridad en pacientes pediátricos (de 4 meses a 16 años de edad, n = 63) con un trasplante de órgano sólido, se administró valganciclovir una vez por día continuando hasta los 100 días. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares entre los tipos de órgano y rango de edad y comparables a los de adultos. El modelo de población farmacocinético mostró que la biodisponibilidad fue aproximadamente del 60%. En el clearance influyó positivamente el área de superficie corporal y la función renal. En un estudio Fase I de farmacocinética y seguridad en pacientes pediátricos receptores de un trasplante cardíaco (de 3 semanas a 125 días de edad; n = 14), se administró valganciclovir una vez por día durante los 2 días del estudio. En base a la farmacocinética poblacional se estimó que la biodisponibilidad media era del 64%. Una comparación de los resultados de estos dos estudios y los hallazgos farmacocinéticos en la población de adultos muestra que los intervalos del ABC0-24 h fueron muy similares en todos los grupos de edad, incluidos los adultos. La media de los valores del ABC0-24 h y la Cmáx también fueron semejantes en los grupos pediátricos de edad 0-24 h y la Cmáx en todo el intervalo de edad pediátrica, que pareció correlacionarse con el aumento de la edad. Esta tendencia fue más evidente en lo que respecta a los valores medios del clearance y la vida media (t½); sin embargo, esto es previsible, dado que en el clearance influyen los cambios del peso, la altura y la función renal asociados con el crecimiento del paciente, tal como indica el modelo farmacocinético poblacional.La dosis única diaria de Valixa se determinó en los dos estudios descriptos anteriormente en base al área de la superficie corporal (ASC) y al clearance de creatinina (CrCl) a partir de la fórmula de Schwartz modificada y se calculó usando el algoritmo de dosificación que se menciona en Dosificación. Los parámetros farmacocinéticos tras la administración de ganciclovir fueron también evaluados en dos estudios con neonatos y lactantes con enfermedad por CMV congénita. En el primer estudio, 24 neonatos de 8 a 34 días de edad, recibieron 6 mg/kg de ganciclovir intravenoso dos veces por día. Los pacientes fueron tratados con valganciclovir oral, donde el rango de la dosis de valganciclovir polvo para solución oral fue desde 14 mg/kg a 20 mg/kg dos veces por día, con una duración total de tratamiento de 6 semanas. Con una dosis de 16 mg/kg dos veces por día de valganciclovir polvo para solución oral se alcanzó una exposición de ganciclovir comparable con la de ganciclovir intravenoso 6 mg/kg dos veces por día en neonatos, y también se logró una exposición de ganciclovir similar a la dosis intravenosa de 5 mg/kg eficaz en un adulto. En el segundo estudio, 109 neonatos de 2 a 30 días de edad recibieron 16 mg/kg de valganciclovir polvo para solución oral dos veces por día durante 6 semanas, y posteriormente 96 de los 109 pacientes incorporados fueron asignados aleatoriamente a seguir recibiendo valganciclovir durante 6 meses o bien el placebo. Sin embargo, la media del ABC0-12 h fue menor en comparación con la media del ABC0-12 h del primer estudio.Estos datos son muy escasos para sacar conclusiones sobre las recomendaciones posológicas y la eficacia en la población pediátrica con infección congénita por CMV. Datos preclínicos sobre seguridad: Valganciclovir es un profármaco de ganciclovir y, por consiguiente, los efectos observados con ganciclovir son igualmente aplicables para valganciclovir. La toxicidad de valganciclovir en los estudios preclínicos de seguridad fue la misma que la registrada con ganciclovir y fue inducida con niveles de exposición a ganciclovir comparables, o más bajos que los alcanzados en seres humanos a los que se les administró la dosis de inducción. Estos hallazgos fueron gonadotoxicidad (pérdida de células testiculares) y nefrotoxicidad (uremia, degeneración celular) que fueron irreversibles, mielotoxicidad (anemia, neutropenia, linfocitopenia) y toxicidad gastrointestinal (necrosis de las células de la mucosa) que fueron reversibles. Estudios adicionales han demostrado que ganciclovir es mutagénico, carcinogénico, teratogénico, embriotóxico y espermatogénico (ejemplo, alteración de la fertilidad masculina) y suprime la fertilidad femenina.